소노가시라 교차 커플링 (Sonogashira cross-coupling) 반응 매커니즘

 

안녕하세요, 라브입니다.

이번 글에서는 소노가시라 커플링 (Sonogashira cross-coupling)에 대해 알아보겠습니다.

 

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name-reaction.com

 

Sonogashira coupling은 organohalide와 terminal alkyne을 이용하여 C-C bond formation을 이루는 반응입니다.

팔라듐 촉매와 조촉매로써 구리(Cu)를 사용한다는 특징이 있으며, 염기(base)의 사용이 필수적입니다.

 

classical sonogashira coupling mechanism

 

소노가시라 커플링의 촉매 사이클은 위와 같이 크게 팔라듐 사이클, 구리 사이클 두 가지로 이루어집니다.

먼저 팔라듐 촉매에 의한 반응 사이클을 보시면 그동안 봐왔던 촉매 사이클을 그대로 따릅니다.

활성화된 팔라듐 촉매(A)와 organohalide가 oxidative addition (OA)하여 coordination된 B를 형성하고,

transmetalation (TM)을 통해 alkyne group이 팔라듐과 coordination 됩니다(C).

이후, reductive elimination (RE)이 되며 두 alkyl group 간의 C-C bond formation이 되고, 팔라듐 촉매가 재생됩니다.

 

구리와 염기는 알카인의 활성화를 위해 필수적입니다.

구리 촉매가 terminal alkyne과 π-alkyne complex (E)를 이루며 terminal proton의 acidity가 증가하고,

염기가 termnial proton을 가져가는 deprotonation이 일어나 terminal acetylide인 F complex를 형성합니다.  

형성된 F complex는 TM에 참여하게 됩니다.

 

Cu-free sonogashira coupling mechanism

 

전통적인 소노가시라 커플링은 유용한 반응이지만, 구리 촉매가 환경친화적이지 않고, 부산물로 homocoupled alkyne의 생성 등 단점이 있었습니다.

따라서 구리 촉매를 사용하지 않는 반응이 그동안 많이 연구되었고, 2018년 한 연구*에 의해 Cu-free sonogashira coupling의 매커니즘이 규명되었습니다.

해당 반응은 Pd(0), Pd(II) 두 가지 사이클로 구성됩니다.

Pd(II) 사이클에서는 base가 alkyne의 terminal proton을 떼어가며 Pd bisacetylide complex (F)를 형성하고, 이는 TM 과정에 참여하며 Pd monoacetylide complex (D)가 됩니다. 이후 다시 alkyne group이 붙는 사이클이 형성됩니다.

 

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Sonogashira coupling은 room temperature 같은 굉장히 mild condition에서 반응이 가능하며 triethylamine, diethylamine 같은 amine base의 사용이 가능하다는 장점이 있습니다.

반응에서 Pd(0) cycle이 주가 되기 때문에, 공기 중에서 불안정한 Pd(0) 촉매를 위해 degassing이 매우 중요하며

oxygen이 남아있을 경우 homocoupled acetylene이 생성될 수 있으니 이 또한 주의해야 합니다.

감사합니다.

 

 

[출처]

*Gazvoda, M.; Virant, M.; Pinter, B.; Košmrlj, J. Nat. Commun. 2018, 9, 1, 4814.