Heck reaction (Heck coupling) 기본 mechanism과 insertion, ß-hydride elimination

 

안녕하세요, 라브입니다.

이번 글에서는 Heck reaction과 insertion, ß-hydride elimination에 대해 알아보도록 하겠습니다.

 

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Heck reaction / 출처: name reaction

 

Heck reaction은 미국 화학자인 Richard F. Heck 교수가 처음 발표한 반응으로, 팔라듐 촉매를 이용하여 alkene과 organohalide를 coupling하여 substituted alkene을 합성하는 반응입니다.

Heck 교수는 이러한 C-C bond formation에 대한 새로운 반응을 개발한 공으로 2010년 Suzuki, Negishi와 함께 노벨 화학상을 수상하였습니다.

이 반응은 Pd(0)/Pd(II) catalytic cycle을 이용한 coupling 반응이기 때문에 다른 Pd(0)-catalyzed cross-coupling reaction과 유사한 catalytic cycle에 의해 반응이 일어나게 됩니다.

팔라듐 촉매에 의한 catalytic cycle의 기본 매커니즘과 원리는 아래 링크에서 간단히 보실 수 있습니다.

 

전이 금속 촉매 교차 커플링 (Transition metal catalyzed cross-coupling) 매커니즘 및 기본 원리

 

그런데 Heck reaction에는 위 링크에서 설명한 oxidative addition, transmetalation, reductive elimination 외에 다른 스텝이 더 있습니다.

먼저, M-X (transition metal-halogen)가 unsaturated substrate에 addition되는 과정인 insertion이 필요합니다.

이 스텝은 concerted reaction이 아닌 stepwise reaction으로 일어나며, coordination과 migration이 일어납니다.

그 과정에서 전이 금속의 coordination number나 oxidation state는 변하지 않으며, X=C(H)인 경우 carbo(hydro)metalation이라고 합니다.

 

insertion

 

insertion은 위와 같이 일어납니다.

alkene에 organic group과 metal이 각각 coordination되고, bond migration이 일어나 32번 화합물과 같이 됩니다.

만약 unsaturated bond에 같은 방향으로 addition이 된다면 (syn addition) 바로 migration이 일어나 32번 화합물과 같이 결합을 형성합니다.

 

unsaturated substrate example

 

insertion이 일어날 수 있는 unsaturated substrate 예시입니다.

alkene, alkyne을 포함하여 nitrile, carbonyl 등 이중 결합 또는 삼중 결합이 있는 형태입니다.

 

insertion addition example

 

insertion의 예시로 grignard reaction을 들 수 있습니다.

transition metal인 마그네슘(Mg)과 methyl group이 각각 탄소와 산소에 coordination된 후 bond migration이 되며 30번 화합물을 형성합니다.

 

ß-hydride elimination

 

이렇게 insertion된 후에는 substrate으로부터 hydrogen이 제거되는 스텝인 'ß-hydride elimination'이 일어납니다.

insertion이 일어난 carbon을 alpha, 그 옆 carbon이 beta라면 beta carbon에 붙은 hydrogen 중 전이 금속과 같은 방향(syn)에 있는 수소가 transition되어 product에는 수소가 제거되고 double bond가 생깁니다.

 

General catalytic cycle with insertion

 

insertion, ß-elimination step있는 catalytic cycle입니다.

aryl halide와 activated Pd(0) catalyst가 oxidative addition으로 coordination됩니다.

이후 unsaturated substrate이 반응에 참가하여 insertion되어 double bond가 사라집니다.

elimination이 일어나면서 최종 product에는 다시 double bond가 생기고, aryl halide에 붙어 있던 halide (X)와 unsaturated substrate에 있던 hydrogen (H)이 reductive elimination되면서 H-X 부산물이 생기고, 촉매는 다시 activated state로 재생됩니다.

 

Heck reaction catalytic cycle / 출처: name reaction

 

그럼 Heck reaction catalytic cycle을 자세히 보겠습니다.

Pd(0)L2에서 시작하여 aryl halide가 oxidative addition됩니다.

여기에 unsaturated substrate이 coordination되고, migration되는 두 단계로 insertion이 일어납니다.

cross-coupling이 되는 두 화합물이 같은 방향에 있어야 원활히 제거가 되므로 bond rotation이 된 후 ß-hydride elimination이 일어납니다.

이때 입체적으로는 두 페닐 그룹이 반대편에 있기 때문에 trans alkene이 최종 product로 생성됩니다.

이후 촉매 재생을 위해 첨가해준 염기(base)가 촉매에 붙은 hydrogen을 attack하여 떼어가면서 reductive elimination이 일어나 부산물과 함께 촉매가 재생됩니다.

 

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Heck reaction은 반응 scope이 좁다는 단점은 있지만 Pd(0)/Pd(II) catalytic cycle을 이용한 최초의 C-C bond formation 반응입니다.

이후 개발된 Suzuki coupling, Sonogashira coupling 등에서는 다양한 리간드와 반응물을 이용하여 C-C bond formation을 하였습니다.

추후 다른 반응도 차근차근 소개해드리도록 하겠습니다.

감사합니다.