안녕하세요, 라브입니다.
이번 글에서는 2022년 3월 23일 부로 긴급사용승인된 머크 사의 '라게브리오캡슐(몰누피라비르)'에 대해 알아보겠습니다.
라게브리오의 성분 몰누피라비르는 nucleoside의 유사체 N4-hydroxycytidine의 전구 약물(prodrug)입니다. 전구 약물 형태일 때는 활성화되어 있지 않아 효능을 나타내지 않지만 체내에 주입되어 esterase라는 효소에 의해 대사가 일어나 isopropyl ester가 hydroxy group으로 변하고, 이후 세포 안으로 들어가 kinase라는 효소에 의해 triphosphate form으로 변하면 활성화됩니다. 이렇게 활성화된 형태의 몰누피라비르는 세포 내 존재하는 코로나 바이러스 RNA와 결합하여 복제를 억제합니다.
2021년 11월 FDA에 보고된 보고서에서도 몰누피라비르의 코로나19 바이러스에 대한 효능이 약 30% 정도로 낮아 논란이 되었습니다. 이후 각종 연구에서 몰누피라비르는 의학적으로 효과가 없다*, 오미크론에는 효과가 있다** 등 여러 의견이 나와 혼란이 가중되고 있습니다. 이런 와중 2022년 3월 3일 FDA에서는 몰누피라비르의 투여에 대한 가이드라인을 추가했는데요.
안전성에 대한 데이터가 부족하여 증세가 심하지 않은 코로나19 백신 미접종자, 노인 등에게 투여를 권고하고 있으며 임산부, 어린이, 모유 수유 중인 어머니 등에게는 투여를 금하고 있습니다.
우리나라의 라게브리오(몰누피라비르) 대상군은 어떨까요? 한국 의약품안전나라에 게재된 몰누피라비르의 효능 및 효과***를 보시면 아래와 같이 적혀있습니다.
- SARS-CoV-2 바이러스 검사를 통해 코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)가 확진된 환자로서, 중증으로 진행될 위험이 높은 경증 및 중등증 성인 환자의 치료. 단, 다른 코로나19 치료제를 사용할 수 없거나 다른 코로나 치료제가 임상적으로 적절하지 않은 환자에 한하여 사용한다.
- 이 약은 임부와 만 18세 미만 소아·청소년 환자에게 사용이 승인되지 않았음.
다른 코로나19 치료제(팍스로비드 등)의 경우 기저 질환 등으로 인해 투여가 불가능한 경우가 많습니다. 이런 경우 대체재로써 투여할 수 있도록 긴급사용승인을 한 것이 라게브리오(몰누피라비르)입니다. 하지만 FDA의 권고와 동일하게 임부와 소아 및 청소년에게는 투여를 금지하고 있습니다.
몰누피라비르의 부작용은 어떨까요? 의약품 정보 중 사용 상 주의사항에 보시면 아래와 같은 문구가 적혀있습니다.
○ 사용상의 주의사항
1. 경고
동물시험 결과, 랫드의 배태자 발생 시험에서 NHC(N-hydroxycytidine) 임상노출의 약 3배 노출시 태자 성장이 저하되었고, 약 8배 노출시 태자 손실 및 최기형성이 관찰되었으며, 토끼의 배태자 발생 시험에서 NHC 임상노출의 약 18배 농도에서 태자 체중이 감소되었다. 이 약은 임신 중에는 투여하지 않으며, 가임 여성의 경우에는 이 약 투여 중 및 투여 후 4일간 효과적인 피임을 실시하여야 한다(‘4. 일반적 주의’ 및 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성과 남성에 대한 투여’ 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약이나 첨가제에 과민반응이 있는 자
2) 임부(‘6. 임부, 수유부 및 가임여성과 남성에 대한 투여’ 참조)
3) 만 18세 미만의 소아 및 청소년(‘7. 소아에 대한 투여’ 참조)
즉, 임신을 한 경우 몰누피라비르 투여 시 태아 성장 저하, 유산, 기형아 출산 우려가 있기 때문에 임부에게는 투여를 금하며 가임 여성에게도 피임을 권고합니다.보다 자세한 권고사항을 알기 위해 4.일반적 주의와 6.임부, 수유부 및 가임여성과 남성에 대한 투여도 보시면 아래와 같습니다.
4. 일반적 주의
이 약의 임상시험 정보는 제한적이다. 이 약의 사용에 있어서 이전에 보고되지 않은 심각하고 예상하지 못한 이상반응이 발생할 수 있다.
1) 배태자 독성
비임상 생식발생독성시험에 근거할 때, 이 약을 임부에게 투여하는 경우 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 주요 선천적 결함, 유산 또는 산모나 태아의 이상에 대한 위해성을 평가하기 위하여 임부의 이 약 사용에 대해 확보된 자료는 없다. 따라서 이 약은 임신 중에는 투여하지 않는다.
가임기 여성에게는 태아에게 발생할 수 있는 위험에 대하여 안내하고, 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 4일 동안 효과적인 피임법을 정확하고 일관되게 사용하도록 교육한다. 가임기 여성에게 이 약을 투여할 때에는 이 약의 치료를 시작하기 전에 환자의 임신 여부를 평가해야 한다. 영구 피임술을 받았거나, 현재 자궁 내 장치 혹은 피임용 이식제를 사용하고 있거나, 임신이 불가능한 환자에게 임신 여부를 확인할 필요는 없다. 이를 제외한 모든 환자의 경우, 월경 주기가 규칙적인 환자의 마지막 월경 시작일을 기준으로 하여 임신 여부를 평가해야 하고 효과적인 피임법을 정확하고 일관되게 사용하거나 임신 진단 검사 상 음성이었는지 확인해야 한다. 월경 주기가 불규칙하거나, 마지막 월경 시작일이 불확실하거나, 효과적인 피임법을 정확하고 일관되게 사용하고 있지 않은 환자에게는 임신 진단 검사가 권장된다(‘6. 임부, 수유부 및 가임기여성과 남성에 대한 투여’ 참조).
6. 임부, 수유부 및 가임기 여성과 남성에 대한 투여
2) 수유부
(1) 위험성 요약
이 약 또는 대사체가 사람에서 유즙으로 분비되거나, 유즙 생성에 영향을 미치거나 또는 수유 중인 영아에게 영향을 미치는지 여부는 확인되지 않았다.
이 약을 투여한 랫드가 수유한 새끼의 혈장에서 NHC가 검출되었다.
영아에게 이 약으로 인한 약물이상반응 발생 가능성을 고려하여 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 4일간은 수유가 권장되지 않는다. 수유를 하는 환자는 모유수유를 중단하며, 이 약의 투여 중 및 최종 투여 후 4일 동안 모유를 유축하여 버리는 것을 고려할 수 있다.
3) 가임기 여성과 남성
비임상시험자료에 근거할 때, 임부에게 투여시 이 약은 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다.
(1) 임신진단검사
이 약을 투여한 랫드가 수유한 새끼의 혈장에서 NHC가 검출되었다.
(2) 피임
① 여성
가임기 환자에게는 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 4일 동안 효과적인 피임법을 정확하고 일관되게 사용하도록 교육한다.
② 남성
비록 위험이 낮은 것으로 간주되지만, 이 약을 투여한 수컷의 새끼에게 이 약이 영향을 미칠 가능성을 평가하기 위한 비임상 연구가 아직 완료되지 않았다. 가임기 배우자와 성생활을 하는 환자에게 이 약의 투여 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 정확하고 일관되게 사용하도록 교육해야 한다. 이 약의 마지막 투여 후 3개월을 초과했을 때의 위험은 알려지지 않았다. 3개월 이후의 위험을 평가하기 위한 연구가 진행중이다.
이 약은 골수의 조혈줄기세포에 대한 효과를 보기 위해 망상적혈구 및 적혈구를 사용하여 수행된 in vivo 변이원성 시험에서 모호한(명확하게 양성도 음성도 아닌) 결과를 보였다. 두 번째 in vivo 시험에서 28일간 이 약을 투여한 형질전환 랫드의 간(체세포)과 골수(체세포 및 줄기세포)에서 이 약은 돌연변이를 유발하지 않았다. 체세포와 달리, 생식세포(난자와 정자)는 유전 정보를 다음 세대로 전달한다. 형질전환 수컷 랫드의 고환 생식세포에 대한 연구가 계획되어 있으며 이 약으로 치료받은 수컷의 새끼에게 이 약이 영향을 미칠 가능성을 평가할 것이다(‘12.전문가용정보, 5) 독성시험 정보’ 참조).
권고사항을 보시면 여성은 몰누피라비르 투여 중 및 투여 후 4일 간, 남성은 투여 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 피임을 해야함을 권고하고 있습니다. 아직 생식세포에 관한 정확한 안전성이 검증되지 않았기 때문에 최대한 부작용 가능성을 줄이고자 하는 듯합니다. 이 외에도 다양한 부작용에 대한 안내가 의약품안전나라의 의약품 정보에 있으니, 하단의 링크 참조하여 보시면 좋을 듯합니다.
아직 임상이 진행 중인 약이기 때문에 일반적인 약과는 다르게 안전성 및 부작용에 대한 정보가 많이 부족한 상황입니다.모쪼록 부작용에 대한 사항을 충분히 확인하시고 코로나19로부터 안전해지길 바라겠습니다.
*출처
*NEJM Evidence, 2022, 1.2: EVIDoa2100044.
**Cell Res 32, 322–324 (2022)
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